La Deathwatch es la élite de la élite. Reclutados de las filas de los Adeptus Astartes, los Marines Espaciales de la humanidad con armaduras de poder, la Deathwatch se embarca en las misiones más difíciles en nombre del Emperador. Los Cultos Genestealer son las unidades de infiltración avanzada de la Colmena Tiránida. Infiltran la civilización humana y se cruzan para crear monstruosos cultistas híbridos. Deathwatch: Overkill enfrenta a estas dos fuerzas entre sí. El jugador de la Deathwatch controla un escuadrón de marines más un Terminator y un White Scar en una moto. El jugador del Culto Genestealer controla un Patriarca, un Magus y 37 Genestealers que van desde pura cepa hasta cultistas de cuarta generación. Cada jugador usa dados y cartas para disparar y forzar la acción.