Pandemic Legacy es un juego de campaña cooperativo, con una historia general que se desarrolla a lo largo de 12-24 sesiones, dependiendo de qué tan bien le vaya a tu grupo en el juego. Al principio, el juego comienza de una manera muy similar al Pandemic básico, en el que tu equipo de especialistas en lucha contra enfermedades compite contra el reloj para viajar por el mundo, tratando focos de enfermedades mientras investiga curas para cada una de las cuatro plagas antes de que se salgan de control. Durante el turno de un jugador, tiene cuatro acciones disponibles, con las cuales puede viajar por el mundo de varias maneras (a veces necesitando descartar una carta), construir estructuras como estaciones de investigación, tratar enfermedades (eliminando un cubo del tablero; si se han eliminado todos los cubos de un color, la enfermedad ha sido erradicada), intercambiar cartas con otros jugadores o encontrar una cura para una enfermedad (requiriendo descartar cinco cartas del mismo color mientras se está en una estación de investigación). Cada jugador tiene un rol único con habilidades especiales para ayudarlos en estas acciones. Después de que un jugador ha realizado sus acciones, roba dos cartas. Estas cartas pueden incluir cartas de epidemia, que colocarán nuevos cubos de enfermedad en el tablero y pueden llevar a un brote, propagando aún más los cubos de enfermedad. Los brotes además aumentan el nivel de pánico de una ciudad, haciendo que viajar a esa ciudad sea más costoso. Cada mes en el juego, tienes dos oportunidades para lograr los objetivos de ese mes. Si tienes éxito, ganas e inmediatamente pasas al mes siguiente. Si fallas, tienes una segunda oportunidad, con más financiación para cartas de eventos beneficiosos. Durante la campaña, se introducirán nuevas reglas y componentes. Estos a veces requerirán que alteres permanentemente los componentes del juego; esto incluye escribir en cartas, romper cartas y colocar pegatinas permanentes en los componentes. Tus personajes pueden ganar nuevas habilidades o efectos perjudiciales. Un personaje incluso puede perderse por completo, en cuyo caso ya no está disponible para jugar. Parte de la serie Pandemic.