R'lyeh es una ciudad terrible y antigua, surgida de las profundidades del Pacífico por una gran maldición. Allí, Cthulhu yace tanto muerto como soñando, esperando consumir a cualquiera que se acerque. En Lost in R'lyeh, los jugadores están atrapados en el relato corto de H.P. Lovecraft, "La llamada de Cthulhu". Desde el descubrimiento misterioso de un ídolo profano, hasta los sueños de un culto oscuro, hasta el desembarco en una metrópolis ciclópea y la horrible emergencia de Cthulhu, ningún jugador puede ganar verdaderamente... aunque el último jugador en escapar será el perdedor definitivo, ya que estará perdido para siempre en R'lyeh. En cuanto a la jugabilidad, en cada turno elige jugar cartas de eventos y cartas de horror. Juega los conjuntos de cartas más grandes que puedas para desbloquear poderes cada vez más poderosos. Cuando sea el momento adecuado, pasa de jugar cartas de tu mano a eliminar tu serie de cartas de escape. Además, decide en cada turno si recoger toda la pila te ayudará a ganar, aunque en última instancia estás tratando de deshacerte de las cartas.